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Current Medicina Diagnóstico e Tratamento

Current Medicina Diagnóstico e Tratamento > Capítulo e1: Agentes anti-infecciosos quimioterápicos e antibióticos
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 e1: Agentes anti-infecciosos quimioterápicos e antibióticos


PENICILINAS
As penicilinas compartilham um núcleo químico comum (ácido 6-aminopenicilânico), contendo um anel β-lactâmico, essencial para sua atividade biológica.


Ação antimicrobiana e resistência
O passo inicial na ação da penicilina é a ligação do fármaco a receptores – proteínas ligadoras de penicilina. O número e a afinidade de proteínas de diferentes microrganismos em relação a um determinado fármaco variam. Depois da ligação de penicilinas aos receptores, a síntese de peptidoglicanos é inibida, devido ao bloqueio da transpeptidação. A ação bactericida final é a remoção de um inibidor das enzimas autolíticas na parede celular, o que ativa as enzimas e resulta na lise celular. Os organismos que produzem β-lactamases (penicilinases) são resistentes a algumas penicilinas porque o anel β-lactâmico é rompido e o fármaco é inativado. Somente microrganismos que sintetizam peptidoglicanos ativamente (no processo de multiplicação) são suscetíveis a antibióticos β-lactâmicos. Os organismos que não se multiplicam ou que não possuem paredes celulares não são suscetíveis.

A resistência microbiana às penicilinas é causada por quatro fatores: (1) produção de β-lactamases, por exemplo, por estafilococos, gonococos, Haemophilus sp. e coliformes fecais, incluindo bactérias produtoras de β-lactamase de espectro estendido (ESBL); (2) ausência de proteínas ligadoras de penicilina ou menor afinidade de proteínas ligadoras de penicilina por receptores de antibióticos β-lactâmicos (p. ex., pneumococos resistentes, estafilococos resistentes à meticilina, enterococos) ou impermeabilidade do envelope celular; (3) falha na ativação de enzimas autolíticas na parede celular – "tolerância" – (p. ex., em estafilococos, estreptococos do grupo B); e (4) formas com deficiência da parede celular (L) ou micoplasmas, que não sintetizam peptidoglicanos.


Penicilinas naturais
As penicilinas naturais incluem a penicilina G para administração parenteral (penicilina cristalina aquosa ou penicilina G benzatina ), ou para administração oral (penicilina G e fenoximetilpenicilina [penicilina V]). São ativas principalmente contra microrganismos gram-positivos, sendo suscetíveis à hidrólise por β-lactamases. São usadas para: (1) infecções causadas por pneumococos suscetíveis e moderadamente suscetíveis, dependendo do local da infecção; (2) outros estreptococos (incluindo estreptococos anaeróbios); (3) meningococos; (4) estafilococos não produtores de β-lactamase; (5) Treponema pallidum e outros espiroquetas; (6) Propionibacterium acnes e outros bacilos anaeróbios gram-positivos; (7) clostrídeos não C. difficile; e (8) actinomicetos. Consulte o Quadro 30-4.


Farmacocinética e administração
Após a administração parenteral, a penicilina tem ampla distribuição extracelular, com níveis mais baixos no olho, na próstata e no sistema nervoso central (SNC). Entretanto, com inflamação das meninges e em doses apropriadas, há penetração adequada no líquido cerebrospinal.

Como a penicilina benzatina permite a liberação prolongada da penicilina, obtém-se níveis sanguíneos e teciduais contínuos, permitindo o tratamento da sífilis.

A fenoximetilpenicilina (penicilina V) é a penicilina oral de escolha devido a sua biodisponibilidade superior. A penicilina é eliminada primariamente por filtração glomerular e secreção tubular ativa.


Usos clínicos
A maioria das infecções causadas por microrganismos suscetíveis responde à penicilina aquosa G em doses diárias de 1 a 2 milhões de unidades, administradas via intravenosa (IV) a cada 4 a 6 horas. Para infecções potencialmente letais (meningite, endocardite), são necessárias doses diárias maiores (3 a 4 milhões de unidades IV a cada 4 horas).

A penicilina V é o fármaco de escolha no tratamento de infecções de menor importância, como faringite estreptocócica e celulite. A sífilis requer injeções semanais de penicilina benzatina, 2,4 milhões de unidades intramusculares (IM) por 1 a 3 semanas, dependendo do estágio da doença (ver Quadro 30-6).


Penicilinas de espectro estendido
O grupo de penicilinas de espectro estendido inclui as aminopenicilinas: ampicilinas e amoxicilina e a ureidopenicilina piperacilina (disponível somente em combinação com o inibidor da β-lactamase tazobactam). Esses fármacos podem ser destruídos pelas β-lactamases estafilocócicas, entre outras. (Esse grupo de penicilinas possui atividade similar a das penicilinas naturais contra bactérias gram-positivas, mas também oferece uma modesta cobertura contra aeróbios gram-negativos.)


Atividade antimicrobiana
A ampicilina e a amoxicilina são ativas contra a maioria das cepas de Proteus mirabilis, Listeria, e cepas não produtoras de β-lactamase do Haemophilus influenzae, mas são inativas contra a maioria dos agentes patogênicos gram-negativos. Ambas são efetivas contra pneumococos e Enterococcus faecalis suscetíveis à penicilina; entretanto, verificou-se a emergência de E. faecalis resistente à ampicilina. O Enterococcus faecium provavelmente é resistente à ampicilina e à piperacilina.

A ticarcilina e a piperacilina não são mais comercializadas. Entretanto, considerando a disponibilidade de piperacilina-tazobactam e ticarcilina-clavulanato no mercado, é importante conhecer o espectro de atividade desses dois fármacos. A piperacilina é ativa contra Pseudomonas aeruginosa e Klebsiella sp. Similar à ampicilina, a piperacilina é ativa contra E. faecalis e pneumococos. As penicilinas de espectro estendido inibem muitos anaeróbios, mas não todos. Ampicilina e amoxicilina não são ativas contra cepas de Bacteroides fragilis produtoras de β-lactamase – em oposição à piperacilina, que é ativa contra muitos desses isolados.


Farmacocinética e administração
A ampicilina pode ser administrada por via oral ou parenteral. A amoxicilina é preferível à ampicilina no tratamento oral de infecções, devido a sua melhor biodisponibilidade oral e menor frequência de dosagem. Um comprimido de amoxicilina de liberação prolongada é aprovado para uso uma vez ao dia na faringite estreptocócica em crianças < 12 anos de idade.

A piperacilina (combinada ao tazobactam) é administrada IV, e são necessárias doses aumentadas (200-300 mg/kg/dia) para o tratamento de infecções devidas a P. aeruginosa.

Ver Quadro e30-6.1 para uma síntese dos ajustes de dosagem necessários para a doença renal.


Quadro e30-6.1 Uso de antimicrobianos em pacientes com insuficiência renal1 e insuficiência hepática

Fármaco Principal modo de excreção ou detoxificação Meia-vida sérica aproximada Esquema de dose proposto em nefropatias em estágio final (todas as doses IV, salvo quando especificado) Remoção do fármaco por hemodiálise Dose após hemodiálise Dose após hemodiálise
Normal Nefropatia Dose inicial 3 Dose de manutenção
Aciclovir Renal 2,5-3,5 horas 20 horas 2,5 mg/kg 2.5 mg/kg a cada 24 horas Sim 2,5 mg/kg Sem mudança
Anfotericina B Desconhecido 360 horas 360 horas Sem mudança Sem mudança Não Nenhuma Sem mudança
Ampicilina Secreção tubular 0,5-1 hora 8-12 horas 1 g 1 g a cada 8-12 horas Sim 1 g Sem mudança
Ampicilina-sulbactam Renal 0,5-1 hora 8-12 horas 3 g 1,5 g a cada 8-12 horas Sim 1,5 g Sem mudança
Azitromicina Renal 20%; Hepático 35% 3-4 horas Desconhecida 500 mg 250 mg a cada 24 horas Não Nenhuma Desconhecida4
Aztreonam Renal 1,7 horas 6 horas 1-2 g 0,5-1 g a cada 6-8 horas Sim 0,5-1 g Sem mudança
Caspofungina Hepático 9-10 horas 9-10 horas 70 mg 50 mg a cada 24 horas Não Nenhuma 35 mg a cada 24 horas
Cloranfenicol Principalmente hepático 3 horas 4 horas 0,5 g 0,5 g 6/6 horas Sim 0,5 g 0,25-0,5 g 12/12 horas
Claritromicina Renal 30%; Hepático > 50% 3-4 horas 15 horas 500 mg VO 250 mg 12/12 horas VO Não Nenhuma Desconhecida4
Clindamicina Hepático 2-4 horas 2-4 horas 0,6 g IV 0,6 g 8/8 horas Não Nenhuma 0,3-0,6 g 8/8 horas
Daptomicina Renal 8-12 horas > 24 horas 4-6 mg/kg 4-6 mg/kg 8/8 horas Não Nenhuma Sem mudança
Doxiciclina Renal 15-24 horas 15-24 horas 100 mg 100 mg a cada 12 horas Não Nenhuma Desconhecida4
Ertapenem Renal 4 horas 20 horas 1 g 0,5 g a cada 24 horas Sim 0,15 g Sem mudança
Eritromicina Principalmente hepático 1,5 horas 1,5 horas 0,5-1 g 0,5-1 g 6/6 horas Não Nenhuma 0,25-0,5 g 6/6 horas
Famciclovir5 Renal 2,5 horas 13-20 horas 500 mg VO 500 mg a cada 24 horas VO Sim 500 mg Sem mudança
Fluconazol Renal 30 horas 98 horas 0,2 g 0,1 g a cada 24 horas Sim Administrar dose 24/24 horas Sem mudança
Flucitosina Renal 3-6 horas 30-250 horas 37,5 mg/kg VO 25 mg/kg a cada 24 horas VO Sim 25 mg/kg Sem mudança
Foscarnet Renal 3-8 horas Desconhecida 90-120 mg Desconhecido6 Não Nenhuma Sem mudança
Fosfomicina Renal 6 horas 11-50 horas NA NA NA NA Sem mudança
Ganciclovir7 Renal 3 horas 11-28 horas 1,25 mg/kg 1,25 mg/kg a cada 24 horas Sim Administrar dose 24/24 horas Sem mudança
Gemifloxacino Renal e hepático 7 horas Desconhecida 320 mg VO 160 mg a cada 24 horas VO Desconhecida Desconhecida Desconhecida
Imipenem Filtração glomerular 1 hora 3 horas 0,5 g 0,25-0,5 g 12/12 horas Sim 0,25-0,5 g Sem mudança
Isoniazida Renal 1-5 horas 2,5 horas 300 mg VO 300 mg a cada 24 horas VO Sim Nenhuma Desconhecida4
Itraconazol Hepático 21 horas 25 horas 50-200 mg VO 50-200 mg a cada 24 horas VO Não Nenhuma Desconhecida4
Cetoconazol Hepático 8 horas 8 horas 200 mg VO 200-400 mg a cada 24 horas VO Não Nenhuma Desconhecida4
Meropenem Renal 1 hora 5-10 horas 1 g 0,5-1 g a cada 24 horas Sim 0,5 g Sem mudança
Metronidazol Hepático 6-10 horas 6-10 horas 0,5 g IV 0,5 g 8/8 horas Sim 0,25 g 0,5 g 12/12 horas
Micafungina Biliar/Hepático 15 horas 15 horas 150 mg 150 mg a cada 24 horas Não Nenhuma Sem mudança
Nafcilina Hepático 80%; renal 20% 0,75 horas 1,5 horas 1,5 g 1,5 g 4/4 horas Não Nenhuma 2-3 g 12/12 horas
Penicilina G Secreção tubular 0,5 horas 7-10 horas 1-2 milhões de unidades 1 milhão de unidades 8/8 horas Sim 500.000 unidades Sem mudança
Pentamidina Desconhecido 6-9 horas 6-9 horas 4 mg/kg 4 mg/kg a cada 24 horas Não Nenhuma necessária Sem mudança
Piperacilina e piperacilina + tazobactam Renal 50-70%; biliar 20-30% 1 hora 3-6 horas 3 g 2 g a cada 6-8 horas Sim 1 g 1-2 g 8/8 horas
Posaconazol Hepático 20-66 horas 20-66 horas 200-400 mg 200 mg a cada 6-8 horas VO Não
400 mg 12/12 horas VO
Rifampicina Hepático 2-3 horas 3-5 horas 600 mg VO 600 mg 24/24 horas VO Não Nenhuma Desconhecida4
Telitromicina Hepático 7-10 horas 7-10 horas 800 mg VO 800 mg 24/24 horas VO Desconhecida Desconhecida Desconhecida
Tigeciclina Hepático 25-40 horas 25-40 horas 100 mg 50 mg 12/12 horas Não Nenhuma Sem mudança
Trimetoprima-sulfametoxazol Um pouco hepático TMP 10-12 horas; SMZ 8-10 horas TMP 24-48 horas; SMZ 18-24 horas 320 mg TMP + 1.600 mg SMZ 80 mg TMP + 400 mg SMZ 12/12 horas Sim 80 mg TMP + 400 mg SMZ Sem mudança
Vancomicina Filtração glomerular 6 horas 6-10 dias 1 g 1 g a cada 6-10 dias com base em níveis séricos8 Não Nenhuma Sem mudança
Voriconazol Hepático 6-24 horas; dose-dependente 6-24 horas 200 mg VO; evitar via IV em nefropatias 200 mg VO duas vezes ao dia; evitar via IV em nefropatia Não Nenhuma 100 mg duas vezes ao dia

1Para cefalosporinas, ver texto e Quadros e30-4.1 e e30-4.2; para aminoglicosídeos, ver Quadro e30-4.3.

2Aqui considerada como marcada por uma depuração de creatinina de 10 mL/min ou menos.

3Para um adulto de 70 kg com infecção sistêmica grave.

4O ajuste de dose na insuficiência hepática não foi estudado, mas como a depuração do fármaco é principalmente hepática, pode ser necessário reduzir a dose.

5Farmacocinética e dosagem referentes ao agente ativo, penciclovir.

6Quando a depuração da creatinina for 30 mL/min, administra-se uma dose de 60 mg/kg uma vez ao dia. Não se estabeleceu a dose para depuração < 30 mL/min.

7Valganciclovir oral igual a ganciclovir IV, exceto dose inicial de 900 mg, dose de manutenção de 450 mg duas vezes por semana em pacientes com depuração da creatinina 10-40 mL/min. Desconhecem-se as doses pós-hemodiálise.

8Deve-se administrar nova dose quando os níveis séricos atingirem 10-15 μg/mL.

IV, intravenosa; VO, via oral.




Usos clínicos
A amoxicilina é administrada oralmente para infecções menos graves, como sinusite aguda ou otite média aguda. A ampicilina é administrada IV para pneumonia, meningite, bacteremia ou endocardite.

A amoxicilina também é usada como profilaxia para a endocardite. Devido a seus níveis mais altos no soro e nas secreções respiratórias, quando comparada à penicilina, é um agente efetivo no tratamento de pneumococos suscetíveis e moderadamente suscetíveis à penicilina. Em geral, se os níveis de amoxicilina permanecerem acima da concentração inibitória mínima (CIM) de pneumococos de suscetibilidade intermediária por mais de 40% do intervalo de dose (o que pode ser obtido com uma dose de 40 mg/kg/dia em adultos), as taxas de cura bacteriológica são ótimas. Verificou-se que um curso ambulatorial de três dias de amoxicilina, 80 a 90 mg/kg/dia divididos em duas doses, equivale a antibacterianos parenterais no tratamento ambulatorial da pneumonia comunitária.


Penicilinas combinadas a inibidores da β-lactamase
A adição de inibidores da β-lactamase (ácido clavulânico, sulbactam, tazobactam) previne a inativação da penicilina-mãe por algumas, mas não todas, as β-lactamases bacterianas. Os produtos disponíveis no mercado incluem: Augmentin (amoxicilina, 250 mg, 500 mg, ou 875 mg, mais 125 mg de ácido clavulânico); Augmentin XR (amoxicilina 1 g, mais 62,5 mg de ácido clavulânico); Unasyn (ampicilina 1 g, mais sulbactam 0,5 g, e ampicilina 3 g e sulbactam 1 g); Timentin (3 g ticarcilina, mais 100 mg de clavulanato); e Zosyn (piperacilina 3 g, mais tazobactam 0,375 g, e piperacilina 4 g e tazobactam 0,5 g). Augmentin é administrada via oral (VO), e as outras IV. Em geral, os inibidores da β-lactamase inativam efetivamente β-lactamases produzidas por Staphylococcus aureus, H. influenzae, Moraxella catarrhalis e B. fragilis. Em contrapartida, os inibidores de β-lactamase têm uma efetividade variável e imprevisível contra β-lactamases produzidas por certos bacilos aeróbios gram-negativos, como Enterobacter sp. Dos fármacos parenterais disponíveis, o Zosyn tem o espectro de atividade mais amplo. Como o Unasyn, o Zosyn é ativo contra enterococos suscetíveis à ampicilina. Comparado com Augmentin, Timentin ou Unasyn, apresenta uma atividade in vitro maior contra P. aeruginosa, Serratia, e Klebsiella sp. Enquanto Zosyn e Timentin às vezes são ativos in vitro, sua eficácia no tratamento de microrganismos produtores de β-lactamase de espectro estendido é menos clara.

Em razão de seu maior custo em relação à amoxicilina e para efeitos gastrintestinais, Augmentin geralmente é usado somente no tratamento de casos refratários de otite média e à profilaxia de infecções resultantes de mordidas de animais e de humanos. Entretando, a Infectious Diseases Society of America (IDSA) considera a Augmentin como o fármaco de escolha no tratamento de rinosinusite bacteriana aguda. Os papéis do Unasyn, Timentin e Zosyn incluem o tratamento de infecções polimicrobianas, como peritonite devido à ruptura de uma víscera, osteomielite em um paciente diabético, ou osteomielite traumática.

Conforme discutido, ao usar Zosyn ou Timentin para tratar infecções por Pseudomonas sp., devem-se utilizar doses de 200 a 300 mg/kg/dia do componente piperacilina (ou ticarcilina).

O uso de piperacilina-tazobactam no tratamento de isolados de pseudomonas com menor suscetibilidade à piperacilina-tazobactam pode estar associado a uma maior mortalidade. Infecções não pseudomônicas podem ser tratadas com doses menores (100 a 200 mg/kg/dia). Infusões contínuas de piperacilina-tazobactam podem ser superiores à dosagem em bolo intermitente no tratamento de infecções bacterianas graves.


Penicilinas antiestafilocócicas
A oxacilina, a cloxacilina, a dicloxacilina e a nafcilina são resistentes à degradação por β-lactamases produzidas por estafilococos. São menos ativas que penicilinas naturais contra outras bactérias gram-positivas não estafilocócicas; entretanto, ainda são efetivas no tratamento de certas infecções estreptocócicas, incluindo infecções de pele e tecidos moles devidas a estreptococos do grupo A.

A rota primária de depuração dos agentes acima é não renal; assim, não é necessário nenhum ajuste de dose em caso de nefropatia crônica.


Toxicidade e eventos adversos
Todas as penicilinas estão associadas a reações alérgicas, variando de reações graves mediadas por imunoglobulina E (IgE), incluindo anafilaxia e broncoespasmo, a reações não mediadas por IgE, como rash maculopapular. Somente uma minoria de pacientes que alegam alergia à penicilina terão uma reação em caso de exposição subsequente à substância. Doses excessivas de todas as penicilinas, particularmente em pacientes com diminuição da função renal, foram associadas a convulsões.

Entre as penicilinas orais, a amoxicilina-clavulanato é a mais associada à diarreia. Altas doses de nafcilina estão associadas a uma modesta leucopenia, e a oxacilina foi relacionada a uma maior incidência de toxicidade hepática do que outros agentes. Altas doses de penicilinas, em especial piperacilina (com tazobactam), inibem a agregação plaquetária e produzem hipocalemia, devido à ligação do potássio e subsequente eliminação pelo rim.


  • Garbutt JM et al. Amoxicillin for acute rhinosinusitis. A randomized controlled trial. JAMA. 2012 Feb 15;307(7):685–92. [PMID 22337680]
  • Kardos N et al. Penicillin: the medicine with the greatest impact on therapeutic outcomes. Appl Microbiol Biotechnol. 2011 Nov;92(4):677–87. [PMID 21964640]
  • Rodríguez-Baño J et al. Beta-lactam/beta-lactam inhibitor combinations for the treatment of bacteremia due to extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli: a post hoc analysis of prospective cohorts. Clin Infect Dis. 2012 Jan 15;54(2):167–74. [PMID 22057701]
  • Wessels MR. Clinical Practice. Streptococcal pharyngitis. N Engl J Med. 2011 Feb 17; 364(7): 648–55. [PMID 21323542]

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