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Current Medicina Diagnóstico e Tratamento > Capítulo e2: Fundamentos de genética humana
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 e2: Fundamentos de genética humana


INTRODUÇÃO
Anteriormente, os clínicos concentravam-se apenas no que podiam descobrir por meio de sua avaliação clínica e dos dados laboratoriais. Do ponto de vista genético, os sinais e sintomas dos pacientes constituem os seus fenótipos. Agora há meios disponíveis para definir o genótipo de uma pessoa, o verdadeiro conteúdo informacional inscrito nos 2 metros de DNA enovelado, presentes em cada célula do corpo – ou na metade dessa quantia, em cada óvulo ou espermatozoide maduro. A maior parte das características fenotípicas – o que inclui doenças e traços humanos como personalidade, altura na fase adulta, e inteligência – é, em alguma medida, determinada pelos genes. A importância da contribuição genética varia muito entre os fenótipos humanos, e somente agora estão sendo desenvolvidos métodos de identificação dos genes relacionados a traços complexos e para a maioria das doenças comuns. Além disso, não se pode superestimar a importância das interações entre ambiente e genótipo na produção dos fenótipos, apesar da incerteza sobre os verdadeiros mecanismos, como o epigenoma.O DNA é composto por quatro nucleotídeos: adenina (A), guanina (G), citosina (C) e timina (T); linearmente arranjados, ao longo de uma fita que, em uma dupla-hélice, está entrelaçada com uma fita complementar, de modo que toda A faz par com uma T, e toda G faz par com uma C. Cada núcleo humano contém 3,2 bilhões desses pares de nucleotídeos. Cerca de 2% do DNA nuclear estão organizados em unidades funcionais chamadas genes, e cada um dos aproximadamente 23 mil genes humanos é acompanhado por diversos elementos reguladores que controlam a sua atividade de produzir RNA mensageiro (mRNA) por meio de um processo chamado transcrição. Na maior parte das situações, o mRNA é transportado do núcleo para o citoplasma, onde sua informação genética é traduzida em proteínas, que realizam as funções que irão determinar o fenótipo. Por exemplo, há proteínas que funcionam como enzimas facilitadoras do metabolismo e da síntese celular; outras servem como elementos de ligação com o DNA, que regulam a transcrição de outros genes; outras, como elementos estruturais das células e da matriz extracelular; e outras, que são molecular receptoras, para a comunicação intra e intercelular. O DNA também codifica várias pequenas moléculas de RNA que executam funções que ainda estão sendo definidas, inclusive a regulação da transcrição gênica e a intervenção na capacidade de tradução de certos mRNAs.

Os cromossomos são os veículos em que os genes são transportados de geração para geração. Cada cromossomo é um complexo de proteína e ácido nucleico, onde uma hélice dupla e contínua de DNA está enrolada e superenrolada, em um espaço cuja ordem de magnitude é muito menor do que o comprimento estendido desse DNA. Nos cromossomos, ocorrem processos altamente complexos e integrados, inclusive a replicação, a recombinação e a transcrição. Os humanos normalmente têm 46 cromossomos no núcleo de cada célula somática, arranjados em 23 pares. Um desses pares, o dos cromossomos sexuais, X e Y, determina o sexo dos indivíduos; o sexo feminino tem o par XX e o masculino, o par XY. Os outros 22 pares são chamados autossomos (Fig. e2-1). Além desses cromossomos nucleares, cada uma das mitocôndrias – encontradas em números variáveis no citoplasma de todas as células – contém várias cópias de um pequeno cromossomo. Esse cromossomo mitocondrial codifica poucas proteínas, para o metabolismo oxidativo, e todos os RNAs de transferência usados na tradução de proteínas nessa organela. Os cromossomos mitocondriais são quase inteiramente herdados por meio do citoplasma do óvulo fertilizado e, portanto, têm origem materna.


Figura e2-1 Cariótipo humano masculino normal. Preparado de cultura de células amnióticas e corado com coloração de Giemsa. Cerca de 400 bandas são detectáveis por conjunto haploide de cromossomos.

Em todas as células somáticas, os 44 autossomos e um dos cromossomos X sãoativos em transcrever. No sexo masculino, o X ativo é o X único; partes do cromossomo Y também estão ativas. No sexo feminino, a necessidade de compensação de dose (para ficar equivalente à situação nos machos) é conseguida pela inativação da maior parte de um dos cromossomos X, no início da embriogênese. Embora parcialmente incompreendido, sabe-se que esse processo de inativação do cromossomo X é aleatório, de modo que, em média, um dos cromossomos X estará ativo em 50% das células de uma fêmea e, nos outros 50%, é o membro homólogo do par que estará ativo. O fenótipo da célula, em um dado momento, é determinado por aqueles genes dos cromossomos que estão em atividade, produzindo mRNA.

O controle da transcrição é altamente complexo. Entre outros processos, em certos genes, um alelo é impedido de transcrever mRNA pelo processo de memorização (impressão genômica). A memorização ocorre no gameta, em geral pela adição de um grupo metila aos nucleotídeos com citosina, na região reguladora do alelo. A metilação resulta em “hiporregulação” do alelo, e tem especificidade gamética. Portanto, em alguns genes, o alelo herdado do pai está permanentemente desligado, enquanto, em outros genes,o alelo herdado da mãe é que está similarmente inibido. Outros processos podem afetar a expressão de alelos específicos, como a modificação bioquímica de certas histonas e a organização espacial dos cromossomos no núcleo. O mais curioso é que esses efeitos podem persistir ao longo das gerações e ser influenciados pelo ambiente. Um exemplo deste último caso é a redução da memorização em períodos de escassez de alimentos, quando há deficiência de grupos metila na dieta. Esse campo da genética não mendeliana é denominado epigenética.

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